La ferroptose est un phénomène qui intéresse de plus en plus la cancérologie. Cette forme de mort cellulaire repose sur un mécanisme unique : en présence de fer, l’oxydation incontrôlée de certains lipides finit par endommager les membranes de la cellule. Parce qu’elles peuvent transporter du fer, être internalisées par les cellules et répondre à un champ magnétique, les SPIONs semblent être des outils particulièrement intéressants pour explorer cette voie.
Plusieurs études ont déjà montré que ces nanoparticules pouvaient provoquer ou amplifier une ferroptose dans des modèles de leucémie, de lymphome, de cancer ovarien, de glioblastome, de neuroblastome ou encore de fibrosarcome. Ces résultats restent cependant principalement précliniques. L’enjeu n’est pas seulement de déclencher la ferroptose, mais de la provoquer sélectivement dans les cellules tumorales tout en protégeant les tissus sains.
La ferroptose, une mort cellulaire dépendante du fer
La ferroptose est une forme régulée de mort cellulaire distincte de l’apoptose. Elle a été formellement décrite en 2012 par Dixon et ses collaborateurs. Sa caractéristique centrale est l’accumulation de phospholipides oxydés dans les membranes cellulaires.
Les membranes sont constituées en grande partie de phospholipides. Certains portent des chaînes d’acides gras polyinsaturés (ou PUFA). La présence de plusieurs doubles liaisons crée des positions dites « bis-allyliques », où certaines liaisons carbone–hydrogène sont relativement faciles à rompre. Lorsqu’un radical arrache l’un de ces hydrogènes, un radical lipidique apparaît. Celui-ci réagit rapidement avec l’oxygène et amorce une réaction d’oxydation en chaîne.
Le fer ferreux, Fe²⁺, peut amplifier ce processus en participant à des réactions de type Fenton :
[Fe^{2+}+H_2O_2\rightarrow Fe^{3+}+OH^-+{}^\bullet OH]
Le radical hydroxyle ainsi formé est extrêmement réactif. Il peut initier l’oxydation des lipides et contribuer à la propagation des dommages membranaires.
La cellule dispose normalement de plusieurs lignes de défense. La plus connue repose sur le glutathion et l’enzyme GPX4, qui neutralise les hydroperoxydes lipidiques avant qu’ils ne se décomposent en nouveaux radicaux. D’autres systèmes, tels que FSP1–CoQ10, participent également à cette protection.
La ferroptose survient lorsque la production de lipides oxydés dépasse les capacités de réparation de la cellule. Elle dépend donc de plusieurs paramètres concomitants :
- la présence de phospholipides membranaires suffisamment riches en PUFA ;
- l’existence d’un pool de fer labile chimiquement disponible (=quantité de fer présente dans une cellule qui reste suffisamment mobile et faiblement liée pour participer rapidement à des réactions chimiques) ;
- la production de dérivés réactifs de l’oxygène ;
- l’insuffisance ou l’inhibition des défenses antioxydantes, notamment GPX4.
Une cellule ne doit donc pas nécessairement contenir beaucoup de fer au départ. Une nanoparticule peut précisément servir de réservoir et lui apporter le fer qui manquait pour franchir le seuil ferroptotique.
Pourquoi certaines cellules tumorales sont-elles vulnérables ?
De nombreuses cellules cancéreuses ont des besoins élevés en fer pour assurer leur prolifération. Elles peuvent augmenter l’expression du récepteur de la transferrine afin d’en absorber davantage. Certaines expriment parallèlement peu de ferroportine, principale protéine d’exportation du fer. Elles tendent alors à accumuler celui-ci.
Les cellules cancéreuses présentent également fréquemment un stress oxydant supérieur à celui des cellules normales. Pour survivre, elles deviennent fortement dépendantes de leurs défenses antioxydantes. L’inhibition de GPX4 ou l’apport de fer supplémentaire peut alors rompre un équilibre déjà fragile.
Cette vulnérabilité semble particulièrement intéressante dans certaines cellules devenues résistantes aux traitements. Les cellules tumorales dites persistantes ou ayant acquis un état mésenchymateux peuvent résister à l’apoptose tout en devenant plus dépendantes de GPX4. La ferroptose pourrait ainsi offrir une voie différente pour éliminer des populations responsables des récidives ou des métastases. Certaines cellules tumorales mésenchymateuses ou résistantes aux traitements présentent des membranes enrichies en phospholipides polyinsaturés. Elles disposent donc de davantage de lipides susceptibles d’être oxydés.
Cette sensibilité n’est toutefois ni universelle ni déterminée par le seul nom du cancer. Deux cellules issues d’une même tumeur peuvent différer par leur teneur en lipides polyinsaturés, leur gestion du fer, leur production de glutathion ou l’expression de GPX4, FSP1 et SLC7A11. La sélection de biomarqueurs sera donc indispensable pour identifier les patients susceptibles de répondre à une stratégie ferroptotique.
Pourquoi les nanoparticules d’oxyde de fer sont-elles étudiées ?
Les SPIONs (Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles ou SPIOs) sont généralement composés de magnétite, Fe₃O₄, de maghémite, γ-Fe₂O₃, ou d’un mélange de phases. Leur intérêt repose sur plusieurs propriétés complémentaires.
Après leur internalisation, de nombreuses formulations de nanoparticules d’oxyde de fer sont dirigées vers la voie endosome–lysosome. Dans cet environnement acide et riche en ligands, certaines formulations se dégradent progressivement et libèrent des espèces de fer susceptibles d’intégrer le métabolisme cellulaire. Ce fer peut être stocké dans la ferritine, utilisé ou exporté. Selon la formulation, la dose et les capacités de régulation de la cellule, une fraction peut néanmoins augmenter le pool de fer labile et favoriser la peroxydation lipidique.
Les SPIONs peuvent également être :
- recouverts d’un polymère contrôlant leur stabilité et leur dissolution ;
- fonctionnalisés avec un ligand favorisant leur internalisation par une cellule cible ;
- utilisés pour transporter un médicament ou un inhibiteur des défenses antiferroptotiques ;
- suivis par imagerie par résonance magnétique ;
- activés par un champ magnétique alternatif afin de produire de la chaleur par hyperthermie magnétique.
Ils constituent donc potentiellement une plateforme théranostique, réunissant transport, traitement et suivi.
Ferumoxytol et leucémie aiguë myéloïde : une première démonstration majeure
En 2019, Trujillo-Alonso et ses collaborateurs ont étudié le ferumoxytol, une formulation nanoparticulaire d’oxyde de fer déjà utilisée comme traitement injectable de la carence martiale aux États-Unis.
Les chercheurs ont montré une activité antileucémique sur certaines cellules de leucémie aiguë myéloïde exprimant peu de ferroportine. Après métabolisation du ferumoxytol, ces cellules ne pouvaient pas exporter efficacement le fer libéré. Il en résultait une augmentation du fer ferreux et du stress oxydant.
L’effet a été étudié sur des lignées cellulaires, sur des cellules primaires provenant de patients et dans des modèles animaux. La faible expression de ferroportine apparaissait comme un biomarqueur potentiel de sensibilité. Cette étude est particulièrement importante, car elle montre qu’une caractéristique propre à la cellule tumorale — son incapacité à évacuer le fer — pourrait créer une fenêtre thérapeutique.
Elle ne démontre cependant pas que le ferumoxytol constitue à lui seul un traitement validé de la leucémie chez l’être humain. Il s’agit d’une preuve de concept préclinique.
Des SPIO étudiés dans le cancer ovarien
En 2021, Zhang et ses collaborateurs ont étudié des SPIO préalablement incubées dans du sérum humain. Cette incubation entraîne la formation d’une couronne protéique autour des nanoparticules, situation plus proche de leur comportement biologique qu’une exposition dans un simple tampon.
Dans les cellules de cancer ovarien SKOV3 et A2780, les auteurs ont observé une augmentation de la teneur intracellulaire en fer, une production de dérivés réactifs de l’oxygène et une peroxydation lipidique. Le traitement était également associé à une diminution de GPX4 et de xCT/SLC7A11, composante du système permettant à la cellule d’importer la cystine nécessaire à la production de glutathion.
La déféroxamine, qui chélate le fer, et la ferrostatine-1, qui interrompt la propagation des radicaux lipidiques, réduisaient la mort cellulaire. Ces expériences de « sauvetage » constituent des arguments importants en faveur d’un mécanisme ferroptotique. Les auteurs ont également mis en évidence un rôle de la protéine p53 dans la sensibilité au traitement.
L’étude a toutefois été menée in vitro. Elle ne permet pas encore de conclure à une efficacité ou à une sélectivité suffisante dans un organisme entier.
Des nanoparticules Fe₃O₄–acide gallique/PAA actives sur plusieurs lignées
En 2022, Fernández-Acosta et ses collaborateurs ont évalué des nanoparticules de Fe₃O₄ recouvertes d’acide gallique et d’acide polyacrylique, désignées IONP–GA/PAA.
À une concentration annoncée de 3,3 µg/mL, ces nanoparticules ont provoqué une mort cellulaire dans plusieurs modèles, notamment des lignées humaines de glioblastome, de neuroblastome et de fibrosarcome. La ferrostatine-1 ainsi que les chélateurs du fer déféroxamine et ciclopirox olamine diminuaient cette mortalité, soutenant l’implication du fer et de la peroxydation lipidique.
Cette étude montre que la composition de surface est déterminante. Le cœur d’oxyde de fer ne suffit pas à prédire le comportement biologique : le revêtement influence la stabilité colloïdale, la formation de la couronne protéique, l’internalisation et le devenir intracellulaire.
Les différences observées entre les lignées rappellent également que la ferroptose dépend du profil métabolique de la cellule cible. Une même formulation ne produit pas nécessairement le même effet dans toutes les tumeurs — ni dans toutes les cellules saines.
Une étude dans le lymphome diffus à grandes cellules B
En 2023, Huang et ses collaborateurs ont étudié des nanoparticules d’oxyde de fer dans le lymphome diffus à grandes cellules B. Le traitement a entraîné une accumulation intracellulaire de fer ferreux, une augmentation de la peroxydation lipidique et une modification de GPX4.
Les auteurs ont rapporté une inhibition de la croissance tumorale, avec des résultats obtenus sur des cellules et dans un modèle tumoral murin. Cette étude étend donc le champ au-delà des tumeurs solides et rejoint l’idée que certaines hémopathies peuvent être vulnérables à une surcharge intracellulaire en fer.
Comme pour les autres travaux, il reste nécessaire de préciser les doses réellement transposables, la distribution du produit et la toxicité pour les cellules sanguines et médullaires normales.
Métabolisme intracellulaire des SPIONs : suivre le devenir réel du fer
Une étude publiée en 2021 par Gao et ses collaborateurs s’est intéressée à la transformation des nanoparticules après leur entrée dans la cellule. Les auteurs ont utilisé la spectroscopie d’absorption des rayons X près du seuil, ou XANES, afin de suivre l’évolution chimique du fer contenu dans des SPIONs.
Ils ont observé une transformation progressive des espèces de fer, une surcharge intracellulaire, une diminution de GPX4 et une accumulation de peroxydes lipidiques. Les analyses transcriptomiques et protéomiques présentaient également des caractéristiques associées à la ferroptose.
Ce travail apporte un élément essentiel : le comportement thérapeutique ne dépend pas seulement de la nanoparticule telle qu’elle est synthétisée, mais aussi de la manière dont elle est transformée par la cellule au fil du temps.
Nanoparticules et tumeurs cérébrales : apporter plusieurs réactifs à la fois
En 2018, Shen et ses collaborateurs ont développé une nanoplateforme beaucoup plus complexe pour traiter des tumeurs cérébrales orthotopiques, c’est-à-dire implantées dans le cerveau, leur environnement anatomique d’origine.
La construction associait notamment Fe₃O₄, Gd₂O₃, du cisplatine, de la lactoferrine et un peptide RGD. Les nanoparticules devaient apporter le fer nécessaire aux réactions de type Fenton, tandis que le cisplatine contribuait indirectement à accroître la disponibilité de peroxyde d’hydrogène. La lactoferrine et RGD participaient au transport et au ciblage, et les propriétés magnétiques permettaient un suivi par IRM.
Dans le modèle animal étudié, la plateforme a franchi la barrière hématoencéphalique et inhibé la croissance tumorale. Ce résultat illustre l’intérêt d’une nanomédecine réunissant plusieurs fonctions : ciblage, production de ROS, apport de fer et imagerie.
Il montre aussi la complexité de la translation clinique. Chaque composant supplémentaire modifie la fabrication, la reproductibilité, la pharmacocinétique, la toxicologie et le cadre réglementaire du produit final.
Les nanoparticules peuvent aussi amplifier un stress oxydant préexistant
En 2024, Luo et ses collaborateurs ont exposé des cellules rénales à des nanoparticules d’oxyde de fer dans un contexte de stress oxydant modéré. Les nanoparticules, relativement mieux tolérées seules, devenaient nettement plus cytotoxiques lorsque ce stress était ajouté.
L’accumulation de Fe²⁺ et l’intervention de réactions dépendantes du fer ont été mises en évidence. La chélation du fer réduisait la toxicité, et différents régulateurs pharmacologiques soutenaient l’implication de la ferroptose.
Cette étude est importante à double titre. Elle suggère que des cellules tumorales déjà soumises à un fort stress oxydant pourraient être particulièrement sensibles aux SPIONs. Mais elle avertit également que des tissus sains fragilisés par une inflammation, une ischémie ou une maladie métabolique pourraient subir les mêmes dommages.
Une piste prometteuse, mais encore préclinique
Concevoir un SPION destiné à induire la ferroptose nécessite de concilier des propriétés en apparence contradictoires. La nanoparticule doit rester stable et libérer très peu de fer dans le sang, tout en étant efficacement internalisée par la cellule tumorale. Après son acheminement vers les lysosomes, sa dégradation doit permettre une libération contrôlée d’espèces de fer susceptible d’augmenter le pool de fer labile et d’amplifier la peroxydation des lipides membranaires. Cet effet dépend toutefois autant des caractéristiques du SPION — phase cristalline, taille, revêtement et état d’oxydation — que de la capacité de la cellule à stocker le fer dans la ferritine, à l’exporter par la ferroportine et à neutraliser les peroxydes grâce au glutathion, à GPX4 ou à FSP1.
L’efficacité pourrait être renforcée par des stratégies combinées : inhibition des défenses antioxydantes, production locale de peroxyde d’hydrogène, vectorisation d’un médicament, radiothérapie ou hyperthermie magnétique. Une toxicité ou une augmentation générale des ROS ne suffisent cependant pas à démontrer une ferroptose. Celle-ci doit être confirmée par l’accumulation de fer labile et de phospholipides oxydés, ainsi que par la protection des cellules au moyen d’un chélateur du fer et d’inhibiteurs spécifiques comme la ferrostatine-1 ou la liproxstatine-1.
Le principal verrou reste la sélectivité. Le même mécanisme oxydant susceptible de détruire une cellule tumorale peut endommager les cellules endothéliales, les macrophages, le foie, la rate, le rein ou le cerveau. La sécurité devra donc reposer sur plusieurs niveaux de contrôle : sélection de tumeurs présentant une vulnérabilité ferroptotique démontrée, ciblage cellulaire, administration locale lorsque cela est possible, activation dans le milieu lysosomal et, éventuellement, déclenchement externe par un champ magnétique.
L’objectif n’est donc pas de produire le SPION le plus réactif, mais une nanoparticule programmée pour demeurer relativement inerte pendant sa circulation et devenir active seulement après son arrivée dans la cellule cible. Bien qu’aucune thérapie anticancéreuse fondée sur des SPIONs inducteurs de ferroptose ne constitue encore un standard clinique, les résultats précliniques placent cette approche parmi les perspectives les plus intéressantes de la nanomédecine. Les nanoparticules d’oxyde de fer ne seraient alors plus de simples vecteurs : leur composition, leur dégradation et leurs propriétés magnétiques participeraient directement au mécanisme thérapeutique.
Références :
- Dixon SJ et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.042
- Jiang X, Stockwell BR, Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2021. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00324-8
- Trujillo-Alonso V et al. FDA-approved ferumoxytol displays anti-leukaemia efficacy against cells with low ferroportin levels. Nature Nanotechnology, 2019. https://doi.org/10.1038/s41565-019-0406-1
- Gao J et al. Time-course effect of ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles on intracellular iron metabolism and ferroptosis. Nanotoxicology, 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33455495/
- Zhang Y et al. p53 Promoted Ferroptosis in Ovarian Cancer Cells Treated with Human Serum Incubated-Superparamagnetic Iron Oxides. International Journal of Nanomedicine, 2021. https://doi.org/10.2147/IJN.S282489
- Fernández-Acosta R et al. Novel Iron Oxide Nanoparticles Induce Ferroptosis in a Panel of Cancer Cell Lines. Molecules, 2022. https://doi.org/10.3390/molecules27133970
- Huang QT et al. Iron oxide nanoparticles inhibit tumor growth by ferroptosis in diffuse large B-cell lymphoma. American Journal of Cancer Research, 2023. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9989617/
- Shen Z et al. Fenton-Reaction-Acceleratable Magnetic Nanoparticles for Ferroptosis Therapy of Orthotopic Brain Tumors. ACS Nano, 2018. https://doi.org/10.1021/acsnano.8b06201
- Luo C et al. Iron oxide nanoparticles induce ferroptosis under mild oxidative stress in vitro. Scientific Reports, 2024. https://doi.org/10.1038/s41598-024-82917-3
- Lei G, Zhuang L, Gan B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nature Reviews Cancer, 2022. https://doi.org/10.1038/s41568-022-00459-0